Ymmärrä koronaviruksen mutaatiot - kehittyykö se?

Koronavirus, SARS-Cov-2, on elämän muodoista niin yksinkertainen, että sitä eivät kaikki eläväksi nimitä. Tästä riippumatta se on rakentunut juuri samoista osista kuin muukin elämä: perimästä (RNA), muutamasta proteiinista, jotka koostuvat  joukosta 20 aminohaposta (samoista kuin kaikki muukin elämä) ja kalvosta, joka sekin vastaa rakenteeltaan soluista tuttua rakennetta. Se on 100% yhteensopivan ihmisenkin solujen kanssa.

Merkillinen asia on viruksen perimän suhde sen rakenteisiin. Sen RNA:sta suurin osa koodaa rakenteita, joita ei siitä itsestään löydy. Nämä geenit aktivoituvat vasta, kun se pääsee solun sisälle. Ja juuri nämä NSP:t (non-structural proteins) ovat se koneisto, jolla virus alkaa villisti solun sisällä rakentamaan kopioita itsestään (keltaisella kuvassa alla).  

NSP proteiiniien RNA-alue kuvattu kuvassa keltaisella ja vaalean sinisellä.Piikkiproteiini (punainen) on suurin viruksen oman rakenteen proteiini. 

(Kuvan lähde:  https://www.nytimes.com/interactive/2021/health/coronavirus-variant-tracker.html).

Viruksen omissa rakenteissa on vain 4 proteiinia. Piikkiproteiinin tuntevat kaikki (spike)(s). Lisäksi siinä on Envelope (e), membrane (m) ja nukleocapsid (n)  proteiinit (suluissa proteiinista käytetty lyhenne).

SARS-Cov-2 viruksen rakenne. Huomaa miten vähän osia (proteiineja) siinä on.Suurin osa sen atomeista on RNA:ssa, viruskalvossa ja piikkiproteiineissa. Lonkeroinen 'ketju' viruksen sisällä on RNA.

Viruksen RNA

RNA vastaa läheisesti DNA:n puolikasta. Kaikissa soluissa on DNA, mutta osana solun prosesseja DNA:sta kopioidaan tietoa rakennettavaan RNA:han, joka viedään solun koneistolle mm. proteiinien valmistumista varten. Kun viruksen RNA joutuu soluun, solu tunnistaa sen rakenteen ja alkaa toteuttamaan sen ohjelmaa ihan niin kuin oman RNA:nsa.

Tässä kuvassa on RNA.
Jokaista värillistä 'puolaa' kuvataan A, U, C tai G kirjaimella. 

Koko SARS-Cov-2 viruksen RNA:n pituus on hieman alle 30 000 nukleotidiä/kirjainta (A, U, C tai G kirjainlyhenne). Piikkiproteiini on noin 13% RNA:n nukleotidien määrästä eli n. 4000 'bittiä'.  NSP:t ovat yhteensä yli 5/6 RNA:n pituudesta. Täten e, m ja n proteiineille jää yhteensä vain alle 1000 nukleotidiä. 

Tästä havainnekuvasta näkee  eri proteiinien nukleotidien lukumäärän ylimmällä janalla.
Kaikki geenit joissa on numero, ovat NSP jaksoja. 
(kuva: https://www.ibs.re.kr/cop/bbs/BBSMSTR_000000000738/selectBoardArticle.do?nttId=18344)

Kuvassa RNA:n eri osuuksista rakentuvat proteiinit.
Vaikka virus on yksinkertainen niin tämänkin 'elämän'
monimutkaisuus alkaa paljastua näistä proteiineista,
jotka ovat kaikki tarkkaan käyttötarkoituksensa mukaisia. 
(Kuvan lähde: https://zhanggroup.org/COVID-19/)

Koronaviruksen Mutaatiot

Alla oleva graafi osoittaa löytyneiden mutaatioiden määrä ajan kuluessa eri virussukupolvissa. Siitä voimme havaita melko lineaarisen lisääntymisen aina omikroniin asti. Punainen ja oranssi ovat omikronin kaksi eri varianttiperhettä (M ja L). Niissä on jopa 100 nukleotidimutaatiota, esimerkiksi A-->C. 

kuvan lähde: https://nextstrain.org/ncov/gisaid/global?branches=hide&l=clock

Mutaatioiden jakautuminen

Emme varmasti tiedä tuleeko mutaatioita alun alkaen RNA:han satunnaisesti, sillä on vaikea havaita, mitä atomitasolla tapahtuu solun sisällä. Näemme vain sen, mikä on jäänyt 'elämään' eli mitä tulee vastaan toimivissa viruksissa. Niissä havaitaan mutaatioita, jotka eivät enää olekaan satunnaisesti jakautuneet viruksen RNA:han. 

Omikronin tapauksessa voidaan ottaa esimerkiksi eräs virusvariantti, jossa on 72 nukleotidimutaatiota. Näistä 35 eli puolet on piikkiproteiinissa ja vain 16 on NSP:ssä, vaikka piikkiproteiini on vain 13% ja NSP:t 83% nukleotideista. Eli havaitut mutaatiot eivät ole satunnaisesti jakautuneet. Mutaatioita on tullut piikkiproteiinin nukleotideihin 14 kertaa useammin kuin NSP:n nukleotideihin. Miksi näin?

NSP:t ovat toiminnallisia ja hyvin tarkoin rakentuneita, spesifisiä, proteiinikoneita, joiden toiminta häiriintyy herkästi. Siksi mutaatiot siellä huomattavasti helpommin katkaisevat kyseisen viruskannan elämän jatkumisen (se ei enää pysty kopioimaan RNA:taan solussa). Kun taas piikkiproteiini on kokemusten mukaan hyvin 'väljä' tai epäspesifinen ja se toimii, huonommin tai paremmin, paljon mutatoituneenakin. 

Vaikka suhteellisesti NSP:n mutaatiot ovat vähäinen määrä, niin nekin ovat ajan kuluessa lisääntyneet. Eri varianteissa niiden mutatoituneiden nukleotidien määrä on vaihdellut viime vuonna 9-16 välillä. 

 Omikron variantin aminohappomutaatiot.
(lähde: https://covariants.org/variants/21K.Omicron)

Tukea uudesta tutkimuksesta

12.1.2022 16 tutkijaa julkaisi tutkimuksen, jossa todetaan avauslyhennelmän aluksi: 

1900-luvun ensimmäisestä puoliskosta lähtien evoluutioteoriaa on hallinnut ajatus siitä, että mutaatiot tapahtuvat satunnaisesti suhteessa niiden seurauksiin.

Ja avauksen lopuksi:

Lopuksi havaitsemme, että geeneillä, joihin kohdistuu voimakkaampi puhdistava valinta, on pienempi mutaationopeus. Päättelemme, että epigenomiin yhdistettävä mutaatiobias vähentää haitallisten mutaatioiden esiintymistä Arabidopsiksessa, haastaen vallitsevan paradigman, jonka mukaan mutaatio on ilman suuntaa olevan voima evoluutiossa. (3)

Tutkimuksen mukaan siis mutaatioiden merkitys ei ole satunnainen, vaan suuntautunut. Tässä vaiheessa moni evoluutiokriitikko voi oikeutetusti sanoa: "Mitäs minä sanoin!". Palaan tähän yksityiskohtaisemmin tulevissa kirjoituksissa. Tämä tutkimus siis tukee yllä tekemääni johtopäätöstä, että koronaviruksenkin kohdalla mutaatioiden jakaantuminen ei ole satunnaista. 

Kertyvät mutaatiot kasvattavat haittakuormaa

Mutaatioiden kertymä ovat omikronin oudon käyttäytymisen takana. Yksityiskohdat ovat vielä tutkijoilta piilossa, mutta otan esille kaksi arvausta. 1) Virus tarttuu helposti (epäspesifisen piikkiproteiinin mutaatiot auttavat), mutta on helpommin immuunipuolustuksen voitettavissa (kelpoisuuden lasku mutaatioiden kertymisen takia NSP proteiineihin). 2) Piikkiproteiini sopii erityisen hyvin limakalvojen soluille, mutta huonommin keuhkojen soluille, jolloin ei synnyt pitkittynyt sairautta. 

Jälkimmäinen tapaus kertoisi geneettisestä köyhtymisestä, mikä on tyypillistä esimerkiksi kasvinjalostuksessa. Kasvi alkaa yhä tarkemmin ja tarkemmin toteuttamaan tiettyä ohjelmaa. Sen kyky mukautua muuttuviin tilanteisiin vähenee eli sen diversiteetti pienenee.

Sama tapahtuu kaikissa pullonkaulailmiöissä: eliöpopulaatio on geneettisesti köyhempi ja mahdollisesti spesifisempi olosuhteisiin. Toisin kuin siis ajatellaan, eliö ajan kuluessa yhä paremmin sopii juuri niihin olosuhteisiin ja sen piilevät kyvyt muuntautua uusia olosuhteisiin oli alussa suuremmat kuin lopussa. 

Mutaatiot tuhoavat viruskantoja

Historia osoittaa, että virusten mutaatiot lopulta kuluttavat sen loppuun. Esimerkki tällaisesta kehityksestä on sikainfluenssa ja sen aiheuttama H1N1-virus. Se aiheutti pandemian ensimmäisen kerran vuonna 1918 ja katosi lopulta vuonna 1957. Sen jälkeen se karkasi tutkijoilta 1976 ja esiintyi siellä täällä 33 vuotta, kunnes hävisi lopulta vuonna 2009. Jokaisella ilmestymiskerrallaan se oli yhä heikompi. 

40 vuoden aikana (1918-1957) se kerrytti noin 1000 mutaatiota eli 25 mutaatiota vuodessa. Koronaviruksen mutaatiovauhti on kutakuinkin sama, siksi olisi ihme, että koronavirus jo nyt kuolisi mutaatiokuormaansa.

Kuvassa alla näkyy, miten H1N1 mutatoitui.
Tutkimuksen mukaan jopa 10% sen genomista oli muuttunut vuosikymmenien aikana.(1)

Osa elämää

Tiede kutsuu NSP proteiineja termillä 'hyvin säilyneet' tarkoittaen, että ne ovat samankaltaisia useilla eri eliöillä. Siitäkin näkee, että virukset ovat oikeastaan osa elämää vaikka eivät ehkä eläviä (tosin korona-aika on osoittanut, että melkoista elämää tämä virus pitää). 

Syytä siis muistaa, että on vain yhdenlaista elämää: DNA:han, RNA:han ja 20 aminohappoon pohjautuvaa. Ei todellakaan ole muuta elämän mallia. Ja jos jokin proteiini on 'hyvin säilynyt' se myöskin tarkoittaa, että se ei juurikaan kestä mutaatioita. Tästä nousee kysymys, että miten se on voinut alunalkaenkaan syntyä, kun se ei voi 'peruuttaa' edelliseen tilaansa, mistä se olisi mutaatiolla kehittynyt.

Virukset ovatkin hyvin tärkeä osa elämää. Ilman niitä me hukkuisimme bakteereihin, sillä virusten alkuperäinen tehtävä on kontrolloida bakteerikantoja. Ja kun ihmisessä on enemmän bakteerisoluja kuin omia soluja, niin viruksiakin on sisällämme tuhottoman paljon.

Miten virus syntyi?

Jos kerran mutaatiot eivät lopultakaan synnytä uusia sellaisia viruksia, joka olisivat kehittyneempiä, niin mistä niitä sitten ilmestyy? Ja miksi virus aluksi oli vakavampi kuin nyt? 

Ilmeisesti tässä merkittävin tekijä on virusten horisontaalinen geeninsiirto. Eli jos samaan soluun pääsee kaksi eri viruskantaa yhtä aikaa, saattaa syntyä uusi viruskanta, jonka perimä on yhdistelmä molemmista. Tällainen virus voi sitten toimia aluksi hyvinkin tehokkaasti. (Joku voi pitää tätä myös mutaationa, mutta se on olemassa olevan tiedon yhdistelemistä, ei olemassa olevan tiedon muuttamista.)

Mietittäväksi

Ihmisen perimään kertyy 100-200 mutaatiota sukupolvessa. Jos kerran mutaatiot koituvat virusten kohtaloksi, miten on ihmisen kanssa? Vastauksia viitteessä 2.

 

Viitteet: 

1. Tutkimus sikainfluenssa H1N1-viruksen mutatoitumisesta https://www.researchgate.net/publication/232245345_A_new_look_at_an_old_virus_Patterns_of_mutation_accumulation_in_the_human_H1N1_influenza_virus_since_1918

2. Geneettinen entropia: https://www.geneticentropy.org/whats-genetic-entropy

3. Mutaatiot eivät tapahdu satunnaisesti: https://www.nature.com/articles/s41586-021-04269-6